Juan Diego vokser opp i slummen i Mexico, og etter en turbulent barndom blir han bortadoptert til USA. Der utdanner han seg til lærer og blir etter hvert en suksessrik forfatter.

I boken møter vi en aldrende Juan Diego på reise ut i verden. Med seg i bagasjen er drømmene og minnene hans; om de fattige foreldrene og søsteren Lupe.

Mysterieavenyen sprudler av John Irvings fortellerglede, med hans skakke og eksentriske persongalleri og skildringer, der han våger å ta velkjente elementer inn i ukjent landskap.