Handlingen i Ulysses foregår i løpet av ett eneste døgn, den sekstende juni 1904. Det var også den dagen Joyce hadde sitt første stevnemøte med Nora Barnacle. I oktober samme året forlot de to Dublin, og Joyce kom senere tilbake bare på korte besøk. Kapitler av Ulysses ble gjengitt i tidsskrifter i årene før samtlige atten kapitler var samlet i bokform; Joyce fikk de to første eksemplarene i hende på sin førtiårs fødselsdag den 22. februar 1922. Reaksjonene var sterke for hvert nytt kapittel som ble gjort tilgjengelig, og svingte fra den dypeste indignasjon og sensurinngrep, til ekstatisk hyllest. Siden har Ulysses frydet og utfordret stadig nye generasjoner av lesere.

Romanen er løst modellert rundt den omflakkende reisen til Homers Ulysses mens han vandrer hjemover mot konen og sønnen i Ithaca, og følger de kryssende sporene til to av Joyces mest fintegnede karakterer - den unge skolelæreren Stephen Dedalus, som har brutt med sin far, og den middelaldrende dublineren Leopold Bloom, som fremdeles sørger over sin sønn. I løpet av tjuefire timer blir deres ubevisste jakt på hverandre, spilt ut mot en uforliknelig hyllest til byen Dublin.