The Cartel er fortsettelsen til Power of the Dog, som omhandler den meksikanske dopkrigen. Agent Art Keller har trukket seg tilbake fra verden og driver med birøkting ved et kloster i New Mexico. Når han får høre at hans gamle nemesis Adán Barrera, leder for El Federación-kartellet, har rømt fra fengsel, bestemmer han seg for å gå tilbake i aktiv tjeneste.